當風濕免疫病與結核分枝桿菌“相遇”
“風濕免疫病（RD）以免疫功能紊亂為主要特點，需長期應用糖皮質激素、免疫抑制劑、生物制劑治療。RD患者活動性結核的患病率是普通人群的2~5倍。”中國風濕免疫病人群結核病防控協作組（ETHERTB Group）發起人和負責人、北京協和醫院內科學系副主任劉曉清帶領團隊在‘十二五’科技部傳染病重大專項基金支持下，完成了我國風濕免疫病人群活動性結核病的流行病學調查。
《2024年全球結核病報告》顯示，2023年全球有1080萬新發結核病患者，全球因結核病死亡人數為125萬，結核病重返全球單一傳染病死因首位。據估算，2013年我國結核潛伏性結核感染（LTBI）的感染率為20% ，LTBI感染者有5%~10%可能在一生中會發展成活動性結核病（ATB），可成為新的傳染源。
首都醫科大學附屬北京胸科醫院副院長李亮告訴《醫學科學報》表示，人感染結核分枝桿菌（MTB）后絕大多數并不直接發生ATB，而是處于無臨床癥狀、影像學也沒有結核表現的LTBI狀態。
“RD和ATB都會導致多臟器、多系統損害，合并ATB的RD患者具有臨床表現復雜，鑒別困難、治療棘手、遷延不愈、病死率高等特點。”北京協和醫院風濕免疫科主任醫師趙巖說道。
因此，科學管理RD合并結核病的患者，不僅對RD患者至關重要，也是實現我國2024-2030年結核防治目標的重要切入口。
鑒于此，中國風濕免疫病人群結核病防控協作組發起，聯合中華醫學會臨床流行病學和循證醫學分會、中華醫學會風濕病學分會、中華醫學會結核病學分會、中華醫學會感染病學分會制訂《風濕免疫病患者結核病診治及預防實踐指南（2025版）》（以下簡稱《指南》）。
定期篩查有助于診療與預后
“RD患者疾病本身所致的免疫功能紊亂和治療藥物都使得其發生ATB的風險明顯升高，且感染后易播散，病情較重 。”趙巖告訴《醫學科學報》，在ATB篩查方面，定期篩查有助于及時診治和改善預后，綜合篩查成本及患者接受度，可考慮每年進行1次胸部影像學檢查。
《指南》指出，使用其他類型生物制劑、糖皮質激素、免疫抑制劑等都可能會不同程度增加LTBI 的結核活動風險，針對RD患者中結核活動高風險人群進行LTBI篩查并及早干預，可有效降低ATB的發病率、病死率，具有重大的衛生健康意義和社會效益。
不過，需要考慮的是，免疫抑制劑類藥物種類繁多、藥理機制復雜，對結核活動的影響目前缺乏高質量證據。在臨床實踐中，應個體化評估RD患者結核病的發病風險及篩查獲益，再考慮是否啟動LTBI篩查。
臨床上，對RD患者選擇何種結核病的篩查方法？《指南》推薦，ATB篩查應聯合使用癥狀篩查、胸部影像和病原學檢查，條件允許時可選擇胸部CT和分子生物學檢查。對疑診肺外結核時，建議進行受累臟器的針對性檢查。
對于LTBI篩查，《指南》推薦，結核菌素皮膚試驗（TST）或γ-干擾素釋放試驗（IGRA）均可使用，TST更易受到免疫狀態的影響，建議優先選擇IGRA。接受免疫抑制治療時可考慮選擇基于酶聯免疫斑點法的IGRA。
而當LTBI初次篩查陰性后，是否需要再次進行篩查？
《指南》推薦意見為，有明確活動性肺結核接觸史者，如無臨床癥狀，建議在暴露8周后復測，復測方法首選IGRA；擬長期使用TNFi和/或糖皮質激素，以及基礎疾病為SLE的患者，有條件時建議此后至少每年進行LTBI篩查。
多種手段提升診斷效率
劉曉清向《醫學科學報》表示，RD和ATB均可累及全身各組織器官，臨床表現復雜，癥狀和體征多有重疊，二者合并時，鑒別診斷困難，死亡風險高。當RD患者出現發熱、咳嗽/咳痰、盜汗、乏力和不明原因體重減輕等癥狀時，臨床應警惕ATB診斷。
《指南》指出，考慮到RD患者ATB表現多不典型，肺外結核（EPTB）比例較高，且部分RD原發病有肺部受累可能。對可疑ATB的RD患者，病原學檢查是確診ATB的依據；病理學檢查是診斷檢查是診斷EPTB的重要手段；IGRA、TST作為免疫學檢查可以有助于判斷機體是否存在結核感染，但不能鑒別是ATB還是LTBI，IGRA/TST陰性不能除外ATB；臨床診斷ATB病例需要結合臨床表現、影像學檢查、免疫學檢查以及抗結核藥物治療效果進行綜合判斷。
《指南》表示，診斷性抗結核治療建議使用ATB初治敏感方案（除非明確暴露于耐藥MTB肺結核患者），通過8周的治療來輔助臨床診斷或排除ATB。而如臨床診斷為ATB，應完成標準抗結核治療方案的療程。
應注意避免使用喹諾酮類、氨基糖苷類等具有抗結核和抗其他細菌感染雙重作用的抗生素，以免誤導診斷。
另外，考慮到我國是耐藥結核病高負擔國家，臨床上RD患者抗結核治療效果欠佳時，《指南》表示，需考慮可能存在的耐藥問題，首選快速的分子藥敏試驗
李亮提醒，需要注意的是，雖然現有的分子學藥敏檢測可以為一些耐藥突變提供快速結果，但其目前可檢測藥物的范圍有限，且無法檢測新的尚未識別的耐藥突變，也無法識別所有耐藥機制，對設備和費用要求較高。因此傳統藥敏試驗仍然在確認耐藥性和指導臨床診療中必要且重要。
此外，《指南》還對 RD合并ATB患者中，亞臨床結核病（處于LTBI與ATB之間的一種疾病狀態）建議按照ATB治療。
“RD患者結核病的治療原則與非RD患者相同，但需密切監測藥物不良反應，并關注藥物之間的相互作用。”劉曉清表示，接受抗結核治療的RD患者應檢測基線肝功能并在治療期間監測。同時，因利福類藥物可以加快部分RD治療藥物的代謝，降低血藥濃度。RD患者用藥期間密切關注可能存在的藥物相互作用，有條件時可監測RD藥物血藥濃度。
如何評估RD患者抗結核治療的療效？《指南》推薦，通過臨床癥狀、體征、實驗室檢查、影像學和細菌學等方面綜合評估抗結核療效。但不推薦IGRA用于抗結核治療的療效評估。
預防性治療LTBI
預防性治療LTBI已經被大量研究證據支持可以有效降低ATB的發生率，已經被寫入WHO、歐美、亞洲等多個結核病防治指南，尤其在結核病低、中流行國家。
《指南》建議行LTBI篩查的RD患者，如IGRA和/或TST篩查陽性，其結核發病風險較篩查陰性者顯著增加，可從結核病預防治療（TPT）中明確獲益，在排除ATB且排除TPT禁忌證后，應考慮啟動TPT 。目前，異煙肼單藥、利福平單藥，以及異煙肼聯合利福類藥物類方案原則上均可用于TPT。
劉曉清特別介紹了3HP-PUMCH方案，該方案是北京協和醫院牽頭全國15家綜合醫院、疾病預防控制中心、結核病專科醫院等，歷時十余年臨床研究的結晶。北京協和醫院在WHO指南TPT推薦方案基礎上，根據中國風濕免疫病患者的藥代動力學特點，調整給藥劑量和頻次后的優化方案，能兼顧用藥有效性和安全性。
《指南》指出，RD患者免疫狀態穩定時，有限的證據表明TPT的保護時限可達4~5年及以上。即使接受TPT，仍有可能發生ATB，臨床診療中應對疑似結核病癥狀保持警惕。不過，TPT完成后，RD患者若再次與菌陽肺結核患者密切接觸，在充分個體化評估風險與獲益后，可考慮重復預防。
相關論文信息：https://doi.org/10.3760/cma.j.cn112137-20250208-00281
https://doi.org/10.1097/CM9.0000000000003613
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