“減肥神藥”可治阿片類藥物成癮？仍處早期探索階段
·一項(xiàng)測(cè)試GLP-1類藥物利拉魯肽對(duì)抗阿片類藥物成癮的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，使用利拉魯肽的患者對(duì)阿片類藥物的渴望減少了30%，研究者認(rèn)為有必要進(jìn)行更大規(guī)模的研究。
據(jù)生物醫(yī)藥行業(yè)媒體STAT 2月17日?qǐng)?bào)道，一項(xiàng)測(cè)試GLP-1類藥物利拉魯肽對(duì)抗阿片類藥物成癮的小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示：使用利拉魯肽的患者對(duì)阿片類藥物的渴望減少了30%，即使是在最低的利拉魯肽劑量下，這種效果也很明顯。相關(guān)研究結(jié)果于當(dāng)日在美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)（American Association for the Advancement of Science，AAAS）的會(huì)議上披露。
利拉魯肽是丹麥跨國(guó)藥企諾和諾德（NVO.US）研發(fā)的第一代胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），共有兩款產(chǎn)品：用于糖尿病治療的Victoza（2011年進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，商品名為“諾和力”）和更高劑量、用于減重的Saxenda。
GLP-1類藥物模仿腸道激素GLP-1的作用，能夠促進(jìn)胰島素釋放，抑制胰高血糖素的分泌，并減少食欲及食物攝入，進(jìn)而有助于控制血糖水平和降低體重。
此前有研究顯示，GLP-1RA對(duì)酒精成癮等其他成癮性疾病，以及抑郁癥、焦慮癥等精神疾病有緩解作用，但其作用機(jī)制尚未被厘清。近年來(lái)，一些科學(xué)家正在探索GLP-1RA與精神疾病相關(guān)的具體機(jī)制，提出了一些假說。
阿片類藥物成癮潛在療法？
前述研究共納入20名阿片類藥物使用障礙患者，其中10人在19天內(nèi)使用利拉魯肽，劑量逐步增加，另外10人使用安慰劑。結(jié)果顯示，在已經(jīng)服用丁丙諾啡以治療阿片類藥物成癮的患者中，使用利拉魯肽的患者比服用安慰劑的患者更可能報(bào)告對(duì)阿片類藥物的零渴望。從研究的第十天開始，由于利拉魯肽劑量的增加，效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
安全性方面，兩組患者表現(xiàn)出的副作用在大多數(shù)情況下沒有差異，表明GLP-1藥物對(duì)阿片類藥物成癮患者來(lái)說是安全的。但使用利拉魯肽的患者胃腸道不適發(fā)生率是使用安慰劑患者的兩倍，這是導(dǎo)致患者退出試驗(yàn)的主要原因，只有9名患者完成了為期三周的試驗(yàn)。
美國(guó)賓夕法尼亞州立大學(xué)（The Pennsylvania State University）臨床心理學(xué)家、該試驗(yàn)的主要研究者之一斯科特·邦斯（Scott Bunce）提出，利拉魯肽和丁丙諾啡聯(lián)用可以緩解一些安全性問題，保持低劑量使用利拉魯肽或許也可以減輕副作用。
該研究在美國(guó)卡隆治療中心（The Caron Treatment Center）進(jìn)行，受到美國(guó)國(guó)家藥物濫用研究所和利拉魯肽開發(fā)商諾和諾德的資助。兩位研究者——邦斯和賓夕法尼亞州立大學(xué)赫爾希醫(yī)學(xué)院（Penn State College of Medicine in Hershey）的行為神經(jīng)科學(xué)家帕特里夏·“蘇”·格里格森（Patricia “Sue” Grigson）認(rèn)為：GLP-1可能是現(xiàn)有藥物成癮療法的潛在替代品或輔助手段。
美國(guó)是阿片類藥物使用大國(guó)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)三種治療阿片類藥物成癮的藥物，分別為美沙酮、丁丙諾啡和納曲酮。但美國(guó)疾病控制與預(yù)防中心（CDC）和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）最近發(fā)表的一項(xiàng)研究估計(jì)，只有20%的患者使用了這些藥物。
美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）神經(jīng)藥理學(xué)家希思·施密特（Heath Schmidt）認(rèn)為，應(yīng)非常謹(jǐn)慎地解釋這些初步結(jié)果。因?yàn)檫@項(xiàng)試驗(yàn)樣本量小、參與者多樣性有限、試驗(yàn)時(shí)間相對(duì)較短。此外，治療機(jī)構(gòu)中招募的患者可能不具備代表性，因?yàn)樗麄兏赡軓?fù)發(fā)，且治療積極性可能更高。
高患者退出率是這項(xiàng)研究最大的局限，這限制了對(duì)結(jié)果的解釋，而且突出了使用GLP-1治療藥物成癮的潛在障礙。美國(guó)華盛頓大學(xué)成癮精神病學(xué)家安德魯·薩克森（Andrew Saxon）表示：“藥物成癮患者對(duì)戒斷感到非常焦慮和恐懼，惡心是最早的戒斷癥狀之一。”
不過，美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill UNC）的心理學(xué)家克里斯蒂安·亨德肖特（Christian Hendershot）認(rèn)為，這些數(shù)據(jù)可以作為概念驗(yàn)證，并成為更大規(guī)模試驗(yàn)的墊腳石，“在許多情況下，對(duì)阿片類藥物的渴望可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。下一個(gè)問題是，像利拉魯肽這樣的藥物能否抑制自然環(huán)境中的（對(duì)阿片類藥物的）渴望和（藥物成癮）復(fù)發(fā)。”
格里格森和邦斯也強(qiáng)調(diào)其研究結(jié)果的初步性和后續(xù)研究的必要性。他們計(jì)劃在美國(guó)的三個(gè)門診地點(diǎn)對(duì)200名使用美沙酮或丁丙諾啡的患者實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其中一半接受司美格魯肽治療，另一半接受安慰劑治療。
司美格魯肽是諾和諾德的第二代GLP-1RA，共有三款產(chǎn)品：用于治療2型糖尿病的降糖針Ozempic、用于減重的針劑Wegovy和用于2型糖尿病并正在拓展減重適應(yīng)證的口服片Rybelsus。
作用機(jī)制尚待探索
此前有對(duì)嚙齒動(dòng)物和非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究表明，GLP-1RA使酒精和藥物的攝入量減少，相似的作用也在初步人體臨床試驗(yàn)中有據(jù)可考。2021年發(fā)表于《英國(guó)藥理學(xué)雜志》（British Journal of Pharmacology）的一篇綜述文章討論了可能的作用機(jī)制：在已發(fā)表的報(bào)告中，大部分研究者認(rèn)為GLP-1RA通過降低獎(jiǎng)勵(lì)/強(qiáng)化作用來(lái)減少對(duì)酒精和藥物的攝入。
據(jù)其介紹，一些科學(xué)家利用特定組織中缺乏GLP-1受體的基因工程小鼠或光遺傳學(xué)刺激等技術(shù)識(shí)別介紹大鼠和小鼠酒精攝入量減少的神經(jīng)元或大腦區(qū)域，發(fā)現(xiàn)GLP-1受體似乎在多個(gè)層面上調(diào)節(jié)參與獎(jiǎng)勵(lì)和成癮的大腦回路。
另有科學(xué)家提出，使用GLP-1RA后的酒精和藥物使用減少可能是一種非特異性作用。GLP-1系統(tǒng)調(diào)節(jié)食物和液體攝入，科學(xué)家們觀察到，GLP-1RA減少的食物消耗量與減少的酒精攝入量相當(dāng)。食物、酒精、藥物攝入量減少可能都與惡心和全身不適有關(guān)。
此前亦有多項(xiàng)研究表明，GLP-1RA或有助于緩解抑郁癥、焦慮癥等精神疾病。2023年8月，北京醫(yī)院國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心郭立新教授和潘琦教授團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)薈萃分析從10個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和1項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共包括2071名參與者，結(jié)果顯示接受GLP-1RA治療的成年人抑郁評(píng)分顯著降低，研究人員認(rèn)為這表明GLP-1RA可能是緩解抑郁癥的潛在療法。
現(xiàn)有研究報(bào)告的GLP-1RA益處還包括改善認(rèn)知功能，改善阿爾茲海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病等。一些研究正在探索GLP-1RA的作用機(jī)制及其在大腦中的活性，以進(jìn)一步揭示其與精神疾病之間的關(guān)系。提出的假說包括：GLP-1RA作用于大腦齒狀回區(qū)域（位于通往海馬體的門戶，對(duì)學(xué)習(xí)和記憶功能至關(guān)重要）；新陳代謝健康改善精神健康；體重降低減輕相關(guān)精神疾病癥狀；GLP-1可以減輕大腦炎癥并保護(hù)神經(jīng)元。
值得注意的是，多項(xiàng)研究指出，目前GLP-1RA的精神疾病益處研究仍處于早期階段，整體數(shù)量較少，相關(guān)的作用機(jī)制假說也尚未被充分論證，仍需進(jìn)行更大規(guī)模的試驗(yàn)和進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究。
參考資料：
1.https://www.statnews.com/2024/02/17/opioid-cravings-glp1-weight-loss-liraglutide-penn-state/
2.https://www.ajgponline.org/article/S1064-7481(23)00394-9/fulltext
3.https://bpspubs.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.15677
4.https://mp.weixin.qq.com/s/dhjGOAMtdSYT1ZXIZByIew
（原標(biāo)題：“減肥神藥”可治療阿片類藥物成癮？仍處早期探索階段）
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