科學家描繪首個靈長類代謝疾病下丘腦細胞圖譜
2月7日，復(fù)旦大學生命科學學院聯(lián)合杭州華大生命科學研究院的最新研究成果發(fā)表于《細胞—代謝》。利用華大自主研發(fā)的時空組學技術(shù)Stereo-seq與高通量單細胞核轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)，研究團隊獲取了食蟹猴下丘腦近50萬個細胞的全轉(zhuǎn)錄組信息，繪制了全球首個靈長類糖尿病和肥胖的下丘腦細胞圖譜，有望幫助科研人員深入了解代謝疾病背后的機制，確定潛在的新藥靶點。此外，團隊還共同揭示了在肥胖和糖尿病情況下，食蟹猴下丘腦中的分子改變。
下丘腦作為調(diào)節(jié)內(nèi)臟和內(nèi)分泌等活動的較高級神經(jīng)中樞，擁有繁雜的神經(jīng)核團和功能。研究發(fā)現(xiàn)，在下丘腦中，糖尿病比肥胖所引起的各種細胞類型的轉(zhuǎn)錄水平變化更為強烈。
肥胖主要影響下丘腦的弓狀核，而糖尿病除了影響弓狀核，還進一步影響下丘腦中的室旁核。弓狀核和室旁核對糖尿病的響應(yīng)也顯示出不同的分子變化，弓狀核呈現(xiàn)升高的炎癥免疫反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)，而室旁核則顯示出抑制性細胞代謝和活動。這些結(jié)果準確定位了弓狀核-室旁核神經(jīng)回路，并揭示在開發(fā)更有針對性的代謝紊亂治療方法上，這兩個核團的差異性響應(yīng)。
此外，研究團隊還在食蟹猴下丘腦中發(fā)現(xiàn)靈長類動物中可能與代謝調(diào)節(jié)相關(guān)的顯著基因和通路。
此前研究發(fā)現(xiàn)，血清素2C受體（HTR2C）是一種在POMC神經(jīng)元中高表達的G蛋白偶聯(lián)受體，通過激活該受體能夠使POMC神經(jīng)元興奮，從而抑制攝食。團隊發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)錄水平上，肥胖組的HTR2C含量在POMC神經(jīng)元中無表達變化，而在AGRP神經(jīng)元中則比正常猴子表達更多，這說明HTR2C信號在AGRP神經(jīng)元中可能是控制肥胖的重要靶點。
科研人員還首次在靈長類動物的室管膜細胞中發(fā)現(xiàn)降壓素的表達，而肥胖時降壓素的減少，可能意味著降壓素作為一種細胞間調(diào)節(jié)因子在大腦中循環(huán)，支持了代謝調(diào)節(jié)中潛在的調(diào)控作用。
論文第一作者、華大生命科學研究院腦科學方向主任科學家雷瑩認為：“本研究提供了一個全面的食蟹猴下丘腦單細胞和空間基因表達圖譜，揭示了肥胖和糖尿病引起的下丘腦的轉(zhuǎn)錄水平變化，不僅有助于更好理解代謝疾病發(fā)生的機制，還為發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點提供了線索。我們希望該研究能為肥胖和糖尿病的治療策略提供更精確、更有效的方法。”
相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.01.003
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