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功能喪失的 BRCA 突變在高級別漿液性卵巢癌中很常見。BRCA1 和 ?2 突變導致同源重組 (HR) 缺陷。聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 是參與 DNA 修復的酶。PARP 抑制劑 (PARPi) 導致 HR 缺陷細胞中 DNA 損傷的積累。
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奧拉帕尼(一種 PARPi)目前用于治療具有種系或體細胞 BRCA 突變的高級別漿液性卵巢癌;然而，許多患者對這些藥物沒有反應或最終產生耐藥性。TP53 基因編碼 p53 蛋白，它通常被稱為“基因組的守護者”。已知診斷時的 TP53 突變會促進對化療的耐藥性。在本研究中，4 例 BRCA 突變癌癥患者接受了奧拉帕尼治療，報告了在 PARPi 治療后進展的患者。
在診斷時對原發腫瘤活檢進行外顯子組分析，然后對奧拉帕利治療后的進展性轉移進行分析。確定了奧拉帕利治療后的外顯子組分析從頭TP53 突變，以及與原發腫瘤相比，預先存在的 TP53 突變頻率增加。在攜帶 BRCA2 致病突變的HCT116 TP53-/-細胞中，TP53 失活突變與體外對奧拉帕尼的敏感性較低有關。
因此，在存在 BRCA 突變的情況下，TP53 突變失活可能與奧拉帕尼耐藥有關。總之，目前的研究結果證明抗PARPi與從頭TP53突變可能是臨床相關。由于 TP53 突變可以通過靶向下一代測序面板輕松檢測到，因此在常規患者管理策略的背景下，它們可以作為 PARPi 耐藥性發生的替代標志物。
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因此，在存在 BRCA 突變的情況下，TP53 突變失活可能與奧拉帕尼耐藥有關。總之，目前的研究結果證明抗PARPi與從頭TP53突變可能是臨床相關。由于 TP53 突變可以通過靶向下一代測序面板輕松檢測到，因此在常規患者管理策略的背景下，它們可以作為 PARPi 耐藥性發生的替代標志物。
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