清華大學丁勝團隊破解神經炎癥失控密碼
中新網北京3月26日電 如果把大腦比作處于精密運轉中的自動駕駛汽車，小膠質細胞就像是車上關鍵的“智能車載維保系統(tǒng)”。當其中的核心原件——MEF2C基因出現故障時，原本的保護機制就會陷入混亂，如同汽車的控速系統(tǒng)失靈，會在加速時失控、速度飆升。此時小膠質細胞切換到“狂飆”模式，引發(fā)神經炎癥，這便是自閉癥、阿爾茨海默病等腦疾病的重要成因。
北京時間3月25日，清華大學藥學院丁勝教授團隊在國際頂級學術期刊Immunity發(fā)表突破性研究，首次揭示控制小膠質細胞“加速—控速”平衡的關鍵開關，并成功從2400多種化合物中篩選出能精準修復該系統(tǒng)的藥物小分子BMS265246。在動物實驗中，這種新型CDK2抑制劑使患病小鼠的腦部炎癥消退，社交和記憶功能基本恢復正常。這項發(fā)現不僅為學界深入理解細胞周期蛋白調控非分裂細胞功能提供了嶄新的實例，更為治療十多種神經疾病提供了全新路徑。
“車速控制系統(tǒng)”失靈引發(fā)的災難
“想象一下，如果自動駕駛中的汽車控速系統(tǒng)失靈，加速時會發(fā)生什么？”丁勝用比喻解釋團隊的發(fā)現，“MEF2C基因就是小膠質細胞行駛速度控制的核心元件之一，它通過一套精密的蛋白質控制系統(tǒng)維持免疫平衡?！?span style="display:none">toz知多少教育網-記錄每日最新科研教育資訊
研究團隊通過基因編輯技術，在實驗室培養(yǎng)的人源小膠質細胞中敲除MEF2C基因。失去這個“車速控制系統(tǒng)核心元件”的細胞隨之陷入混亂，負責抑制過度反應的p21蛋白產量銳減，而本該被約束的CDK2激酶卻異常活躍，這就好比控速系統(tǒng)的關鍵制動環(huán)節(jié)失效。更糟的是，CDK2的過度活躍直接摧毀了RB蛋白。這個如同汽車“安全鎖”的關鍵分子一旦缺失，就會在小膠質細胞被激活時徹底釋放NF-κB信號通路，繼而引發(fā)TNF-α、IL-6等炎癥因子的大規(guī)模爆發(fā)，如同自動駕駛汽車在速控系統(tǒng)失靈時進行加速，會橫沖直撞造成嚴重破壞。
正常小膠質細胞像紀律嚴明的“衛(wèi)兵”，保障了大腦中正常的神經活動。MEF2C缺失的細胞則會轉變?yōu)椤氨┩健?，對神經系統(tǒng)造成巨大破壞，分泌的炎癥物質在正常水平的3倍以上，這復現了自閉癥患者腦部的典型病理特征。
從2404把“鑰匙”中尋找解藥
要阻止這場細胞層面的“暴動”，關鍵在于修復失靈的“車速控制”系統(tǒng)。研究團隊構建了獨特的藥物篩選平臺，用熒光標記細胞狀態(tài)并結合人工智能分析，對2404種化合物進行地毯式掃描。經過多輪篩選，一個代號為BMS265246的小分子脫穎而出。
丁勝介紹說，這個分子就像一把特制的鑰匙，能夠精準插入CDK2激酶的活性口袋。這個機制的調控不像傳統(tǒng)抗炎藥那樣全面壓制免疫系統(tǒng)，因此不會影響其他正常細胞功能。在細胞實驗中，BMS265246使炎癥因子水平在12小時內恢復至正常范圍，且未出現細胞毒性。
研究團隊培育了具有自閉癥樣癥狀的MEF2C缺陷小鼠。這些小鼠不僅表現出嚴重的社交障礙，在水迷宮測試中也頻頻迷失方向。經過8周使用BMS265246治療，這群小鼠腦部的炎癥因子風暴消退，開始主動嗅探同伴，尋找水迷宮平臺的速度顯著提升。實驗顯示，藥物對小鼠沒有造成體重減輕、脫發(fā)、血液學毒性等損傷。
重新定義腦疾病治療范式
在丁勝看來，過去30年，神經疾病藥物研發(fā)就像在黑暗中用獵槍打靶，“而我們的發(fā)現是為這把獵槍提供了紅外瞄準鏡。CDK2是精確到分子坐標的治療靶點，藥物小分子BMS265246則是為此定制的子彈”。
這個比喻的背后是雙重突破：理論上首次證明細胞周期調控蛋白能指揮非分裂細胞的炎癥反應，臨床上開辟了“一藥多治”的可能性。丁勝表示，這一研究不僅深化了人們對小膠質細胞免疫調控機制的理解，也為未來開發(fā)神經炎癥相關疾病的精準治療策略提供了科學依據。
該研究由清華大學藥學院、新基石科學實驗室等機構合作完成，并獲得國家重點研發(fā)計劃和北京市自然科學基金等資助。研究團隊計劃進一步優(yōu)化BMS265246的藥效，并探索其在其他神經炎癥相關疾病中的應用潛力。
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