提出好問題，才是科學研究的根本
人工智能時代，提問能力越來越重要，當我們需要和人工智能“共事”時，我們提出的問題“聰明”與否，也許決定了我們的“同事”聰明與否。在科研領域，提出一個好問題更為重要，直接關乎項目的成敗，關乎創新的根本。
那么，如何提出好的科學問題？
這不僅需要具備批判性思維，而且在信息爆炸、技術快速迭代的當下，更需要科研人員沉得住氣、靜得下心、坐得了“冷板凳”，堅持對科學理性發問，并且要突破自我識別真正的好問題，而不是一味地跟隨“潮流”。
——編者
一項科研成果的重要性，往往在這個課題被提出的第一時間就已經決定了。能否提出根本性的好問題，是區分優秀科學家與偉大科學家的分水嶺。比如，數學上著名的“哥德巴赫猜想”，引領了一代代科學家孜孜不倦地追尋答案，而在1742年提出這個猜想的哥德巴赫顯然是偉大的數學家。
所以，做科學研究，會提問題、提好問題是開端、也是根本。
提問能力，將成為每個人必備的能力
科學的發展，正促使提問能力成為每個人必須具備的能力。從科研來看，毋庸置疑，提出好的科學問題是創新的根本，當下，隨著學科之間的界限越來越模糊，學科交叉融合越來越重要——在此背景之下，發現好的科學問題的能力非常重要。
就以我所在的復雜體系多尺度研究院來說，這一研究院正是多學科交叉融合的產物。現代科學研究，本來就要處理復雜多體系。在復雜多體系之下，往往會有尺度的問題產生，簡言之，一是時間尺度，一是空間尺度。不論是自然科學還是社會科學，都是包含不同時間尺度和空間尺度的體系，同時每一個體系的時間尺度和空間尺度又有著強關聯。
所謂空間尺度，就是關于大大小小的問題。就拿我們人體來說，雖然塊頭不大，卻有各種空間尺度的構成成分，比如原子、細胞等。至于時間尺度，則是關于快快慢慢的問題。比如，電子的轉移；人的壽命也關乎小時間尺度和大時間尺度；至于人類的歷史，那就是更大時間尺度和空間尺度的問題了。
由此可見，每一個時間尺度、每一個空間尺度都會有其故事，而在這樣的背景下從事研究，如何在復雜體系之中尋找到突破口，不僅考驗科學家的科研能力，更考驗發現問題、提出問題的能力。
伴隨著人工智能技術的發展，善于提出好問題這一能力即便在日常生活中，也變得前所未有的重要。
一個簡單的故事，也許可以給大家以啟發。自從ChatGPT誕生以來，我們在工作中就開始使用這一新利器了。我所在的復雜體系多尺度研究院榮譽院長、2013年諾貝爾化學獎得主邁克爾·萊維特可說是使用Chat GPT頻率最高的人。從ChatGPT誕生至今短短一年多時間，他大約已經向ChatGPT提出了4萬多個問題，他的結論大致是：ChatGPT最大的特點是你笨它也笨，你聰明它也聰明。也就是說，它的智能程度取決于你的提問能力。
具備批判性思維和堅定信念，方能提出好問題
青年科學家是未來的希望，歷史上許多重要的科學發現都出自年輕人之手。對于年輕人來說，在決定從事科學研究的那一刻起，就應該明白自己的出發點究竟是什么，是出于對科學的熱愛還是為了功利性的目的。這也是每一個年輕人必須直面的問題。
在一個信息和技術爆炸的時代，做科學研究特別是基礎研究，尤其需要沉得住氣、靜得下心、坐得了“冷板凳”，這對于年輕人來說并不容易。在面臨著非常困難的科學問題時，有些人很容易陷入迷茫、焦慮，甚至喪失了最初的熱愛，更不用說真正靜下心來去思考、去發問。
也正是基于這樣的現實，對年輕的科研人員來說，除了具備批判性思維之外，還必須具備堅定不移的信念，這樣才可能提出好問題，實現科研突破。
2005年，澳大利亞科學家巴里·馬歇爾和羅賓·沃倫因發現幽門螺旋桿菌及其在胃炎和胃潰瘍中的作用，被授予諾貝爾生理學或醫學獎。這個諾獎背后的故事令人唏噓。要知道，他們提出的假設與當時的主流觀點完全矛盾，由于未被同事和學術界認可，他們難以獲得研究資金和支持，不得不依靠有限的資源進行實驗。為了證明假設，巴里·馬歇爾進行了自我實驗：他喝下含有幽門螺旋桿菌的培養液，導致急性胃炎，通過抗生素治愈了自己。
這一實驗為他們的理論提供了強有力的證據。他們的研究不僅改變了胃潰瘍和胃炎的治療方法，還對現代醫學研究產生了深遠的影響。
做科學不是做“網紅”，熱點問題未必就是好問題
在強調會提問題，努力提出好問題的同時，我們還要特別指出一點：熱點問題未必就是好問題。
就以我的經歷而言。2018年我剛回國時，AlphaFold還沒有掀起風浪，但僅僅兩年之后，AlphaFold2的出現瞬間引起了一波計算結構生物學的革命性高潮。一夜之間，從科學界到產業界甚至投融資界，都在熱烈討論這一學科領域的變革。當時甚至有媒體問我，傳統的結構生物學家是不是要失業了。
但實際上，傳統生物學家并不會失業，而是得到了新的輔助工具。喧囂之后冷靜下來，我和團隊也提出了一個問題：AlphaFold2這個新工具真的解決了所有蛋白質結構預測的問題嗎？
在熱點之外，我們經過深入思索和多次討論后，發現蛋白質結構預測問題還遠未被真正解決。舉例來說，由于AlphaFold2主要利用MSA（多序列比對），把蛋白質=結構和生物序列遺傳信息整合到深度學習算法中，所以當面對比如孤兒蛋白（找不到其它與其相像的蛋白）這樣的蛋白時，該模型就無法生效了。因此，我在研究組內開始布局對孤兒蛋白的研究，使用深度學習方法來實現真正的端對端高精度結構預測，也就是實現單序列輸出結構。
而最近發布的AlphaFold3恰恰與我們團隊的這一思路不謀而合，即弱化MSA對最終預測結果的影響。這也說明，國內的科學團隊在提出問題、尋找科研方向的高度上，完全不亞于國際最頂尖團隊，并且在部分領域實現了超越。
此外，AlphaFold2和AlphaFold3的一個明顯共性問題是：蛋白質的主鏈預測精度往往優于側鏈的預測精度，這也是目前全球的主流進展，即大多研究圍繞主鏈預測精度的提升來展開。然而就制藥等產業領域來說，對側鏈結構預測不準的蛋白結構是沒有應用價值的。這是因為，蛋白質的三維立體結構由主鏈和側鏈共同搭建而成，對于自然界中蛋白質所含有的20種氨基酸而言，其主鏈完全相同，而側鏈則完全不同。但是，區分氨基酸身份及其化學性質主要依賴側鏈而定，而且蛋白質三維空間結構的唯一性也是由氨基酸側鏈相互作用的特異性而確定，更重要的是藥物分子主要的結合對象也是氨基酸側鏈，總之，側鏈在蛋白質結構中的作用不言而喻。
在蛋白質結構預測領域，自然就包括了主鏈結構預測和側鏈結構預測兩大問題，但兩者的預測難度卻不盡相同。蛋白質的主鏈和側鏈結構是相互關聯的，一般是基于主鏈的構象來建側鏈的結構，但實際上，哪怕是基于高精度的自然主鏈構象，要準確預測側鏈都相當困難。如果主鏈不在自然構象上，要用它來建側鏈結構就更難。
打個比方。基于高精度的自然主鏈構象來建側鏈結構，就像站在靜止的船甲板上做金雞獨立，站穩很不容易。如果是基于非自然主鏈構象來建側鏈結構，那等同于在搖晃的船甲板上做金雞獨立，難度更大。所以說，預測側鏈結構是蛋白質結構預測中最后也是最難的環節，做不好這一環，很多事情，包括藥物設計都沒法完成。這種精準預測能力還可用于解釋基因點突變、基因小片段突變的機制，為遺傳性疾病研究和治療提供寶貴思路。
針對這一問題，我帶領研究組人員開發了一系列OPUS-Rota側鏈建模算法，最新提出的OPUS-Rota5蛋白質側鏈建模算法，利用3D卷積神經網絡提取每個殘基的局部微環境信息，并利用所開發的RotaFormer進行特征整合，其側鏈建模精度遠超目前國際上的其他側鏈建模算法。
此外，針對AlphaFold2所預測的結構，OPUS-Rota5也可以進一步進行高精度側鏈優化。結果顯示，經過OPUSRota5側鏈修正后的AlphaFold2預測構象具有更高的分子對接成功率，這一工作將為小分子藥物的研發提供強力支撐。
引領方法創新，就是要打破傳統識別關鍵問題
AlphaFold2、AlphaFold3等蛋白質結構預測算法，主要預測蛋白質的靜態結構，而如何才能看清楚蛋白質的動態結構，則是科學界面臨的一個重大挑戰。我們提出了一個關鍵問題：我們的研究只能圍繞靜態構象來研究嗎？是否可以嘗試解析動態生物分子結構？尤其是直接從實驗數據中抽提結構動態信息。
圍繞這一問題，我們在冷凍電鏡數據處理上的人工智能算法，不久前取得了突破性的進展。OPUS-DSD算法被世界頂級科學期刊Nature Methods（《自然-方法》，影響因子47.99）發表。
傳統的結構測定算法通常假設冷凍電鏡數據中只存在一個靜態構象，這極大地限制了冷凍電鏡的解析精度和應用效果，導致無法準確解析蛋白質的動態變化。這種方法不僅無法捕捉到蛋白質的真實運動，也影響了研究者對蛋白質功能的深入理解。
我們的提問和研究，打破了傳統思考的框架，直擊冷凍電鏡技術在解析生物大分子結構時的局限性，也明確指出了蛋白質研究領域中一個極其重要的問題——如何刻畫蛋白質結構的動態變化。
大膽的提問，也需要基于實際的研究基礎。其實，我們提出的這個問題，就具有良好的數據基礎。因為冷凍電鏡能夠生成大量的蛋白質結構快照，為解決這一問題提供了豐富的數據資源。從這個新的角度出發解決問題，不僅能夠提高冷凍電鏡的解析精度，還可以重構出生物大分子的動態變化，使得研究者能夠更準確地捕捉到生物大分子的真實結構和動態行為。
OPUS-DSD算法通過深度結構解開纏結來提取冷凍電鏡數據中的動態信息，顯著提升了蛋白質結構測定的精度。這個創新性解決方案不僅解決了長期存在的技術難題，還為藥物設計等應用提供了新的工具和方法，幫助解決藥物設計中因目標蛋白結構不準而導致的新藥研發失敗問題。
此外，我們還采用分子動力學模擬的方法研究蛋白質動態結構。在美國，有一家知名的計算機公司，就專門建設了超級計算機Anton，針對蛋白質結構解析這一用途。
我們沒有像這家公司那樣龐大的資源來做超算機，但可以把眼光放在算法的創新上，算力不足可以算法來補。幾年以前，我就開始帶領團隊以分子動力學模擬的方法來研究蛋白質動態結構，在精度上超越了超級計算機Anton。如今，我們利用研究組內之前所積累的技術，布局將人工智能與分子動力學模擬整合起來。該項研究繼續發展下去，我們可以借助這種動態方法進一步提高蛋白質的結構建模精度。
可以看出，識別關鍵問題并提出明確的研究方向，在科學研究中至關重要。這不僅為研究提供了明確的目標和方向，還激發了創新思維，推動了技術進步和實際應用的發展。科學研究的進步離不開提出問題這一重要環節，正是通過不斷提出和解決關鍵問題，科學家們才能推動學科的發展和技術的進步。
（作者為復旦大學復雜體系多尺度研究院院長）
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